5. Sponsor
5.1 Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle
5.1.1 Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Systemen zur Qualitätssicherung und -kontrolle begleitet von schriftlichen SOPs verantwortlich, um zu gewährleisten, dass die klinischen Prüfungen gemäß Prüfplan, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt und dass die Daten dementsprechend erhoben , dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden.
5.1.2 Der Sponsor muß die Zustimmung aller beteiligter Parteien erlangen, um den direkten Zugang (siehe "Direkter Zugang") zu allen an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfzentren, Originaldaten / -dokumenten und Berichten zum Zweck der Durchführung von Monitoring und Audits durch den Sponsor sowie von Inspektionen durch in- und ausländische Behörden sicherzustellen.
5.1.3 Die Qualitätskontrolle sollte für jeden Schritt des Umgangs mit Daten gelten, um zu gewährleisten, dass alle Daten zuverlässig sind und korrekt verarbeitet wurden.
5.1.4 Vereinbarungen zwischen Sponsor und Prüfer / Institution sowie anderen an der klinischen Prüfung beteiligten Parteien sollten schriftlich entweder als Teil des Prüfplans oder in einem separaten Vertrag getroffen werden.
5.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO, Contract Research Organization)
5.2.1 Ein Sponsor kann seine prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben ganz oder teilweise einem Auftragsforschungsinstitut übertragen. Letztendlich liegt die Verantwortung für die Qualität und Glaubwürdigkeit der Prüfungsdaten stets beim Sponsor. Das Auftragsforschungsinstitut sollte ein System für Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung einrichten.
5.2.2 Alle prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben, die einem Auftragsforschungsinstitut übertragen und von diesem übernommen werden, sollten schriftlich festgelegt werden.
5.2.3 Alle prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben, die einem Auftragsforschungsinstitut nicht ausdrücklich übertragen und von diesem nicht übernommen werden, fallen weiterhin in den Verantwortungsbereich des Sponsors.
5.2.4 Alle in dieser Leitlinie vorhandenen Verweise auf einen Sponsor gelten in dem Umfang auch für ein Auftragsforschungsinstitut, in dem es die prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben eines Sponsors übernommen hat.
5.3 Medizinisches Fachwissen
Der Sponsor sollte entsprechend qualifiziertes medizinisches Personal benennen, das bei prüfungsbezogenen medizinischen Fragen oder Problemen für eine Beratung kurzfristig zur Verfügung steht. Falls erforderlich, können auch externe Berater für diesen Zweck herangezogen werden.
5.4 Prüfdesign
5.4.1 Der Sponsor sollte in allen Stadien der klinischen Prüfung - von der Konzeption des Prüfplans und der Prüfbogen sowie der Planung der Auswertung bis hin zur statistischen Auswertung und zur Erstellung der /des Zwischen- und Abschlußberichte(s) der klinischen Prüfung qualifiziertes Personal (z. B. Biometriker, klinische Pharmakologen und Ärzte) den Erfordernissen entsprechend einsetzen.
5.4.2 Zur weiteren Orientierung: siehe 6. Prüfplan sowie Prüfplanänderung(en), ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports sowie weitere relevante ICH-Empfehlungen zu Prüfdesign, Prüfplan und Durchführung.
5.5 Prüfungsmanagement, Umgang mit Daten sowie Aufbewahrung von Unterlagen
5.5.1 Der Sponsor sollte qualifizierte Personen zur Überwachung der Durchführung der klinischen Prüfung insgesamt, zum Umgang mit den Daten und zu deren Überprüfung, zur Durchführung statistischer Analysen sowie zur Erstellung der klinischen Prüfungsberichte einsetzen.
5.5.2 Der Sponsor kann die Einrichtung eines unabhängigen Datenüberwachungskommittees (IDMC), in Erwägung ziehen, das in Abständen den Fortgang einer klinischen Prüfung - einschließlich der Sicherheitsdaten und der Hauptzielparameter für die Wirksamkeit - bewertet und dem Sponsor die Fortführung, Änderung oder den Abbruch einer klinischen Prüfung empfiehlt. Das IDMC sollte schriftliche Verfahrensregeln festlegen und bei allen Sitzungen Protokoll führen.
5.5.3 Bei Einsatz von EDV-Systemen zur elektronischen Verarbeitung und / oder von Systemen zur elektronischen Fernübertragung der Prüfungsdaten sollte der Sponsor:
(a) gewährleisten und dokumentieren, dass die elektronischen Datenverarbeitungssysteme den vom Sponsor festgelegten Anforderungen bezüglich Vollständigkeit, Genauigkeit, Zuverlässigkeit und gleichbleibender Leistung (d. h. Validierung) entsprechen.
(b) SOPs für den Einsatz dieser Systeme bereitstellen.
(c) gewährleisten, dass die Systeme so konzipiert sind, dass Änderungen an den Daten nur möglich sind, wenn diese Änderungen dokumentiert werden und bereits eingegebene Daten nicht gelöscht werden können (d. h. Führung eines Audit-, Daten- bzw. Edit-Trails).
(d) ein Sicherheitssystem bereitstellen, das den unbefugten Zugriff auf die Daten durch unbefugte Personen verhindert.
(e) eine Liste der Personen führen, die zur Änderung von Daten autorisiert sind (siehe 4.1.5 und 4.9.3).
(f) eine angemessene Datensicherung durchführen.
(g) eine Blindversuchsanordnung absichern, falls vorhanden (z. B. die Verblindung während der Dateneingabe und -verarbeitung aufrechterhalten).
5.5.4 Falls Daten bei der Bearbeitung transformiert werden, sollte es immer möglich sein, die Originaldaten und -beobachtungen mit den verarbeiteten Daten zu vergleichen.
5.5.5 Der Sponsor sollte einen eindeutigen Code zur Identifizierung der Prüfungsteilnehmer (sieheGlossar: "Identifizierungscode") verwenden, der eine Identifizierung aller berichteten Daten jedes Prüfungsteilnehmers ermöglicht.
5.5.6 Der Sponsor bzw. andere Personen, in deren Besitz sich die Daten befinden, sollten alle sponsorspezifischen essentiellen Dokumente über die klinische Prüfung aufbewahren (siehe 8. Essentielle Dokumente für die Durchführung einer klinischen Prüfung).
5.5.7 Der Sponsor sollte alle sponsorspezifischen essentiellen Dokumente gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen der Länder aufbewahren, in denen das Produkt zugelassen ist und / oder in denen der Sponsor die Zulassung zu beantragen beabsichtigt.
5.5.8 Falls der Sponsor die klinische Entwicklung eines Prüfpräparates einstellt (d. h. für eine oder alle Indikationen, Arten der Anwendung, Darreichungsformenoder Dosierungen), sollte der Sponsor alle sponsorspezifischen essentiellen Dokumente bis mindestens zwei Jahre nach der formellen Einstellung bzw. in Übereinstimmung mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen aufbewahren.
5.5.9 Falls der Sponsor die klinische Entwicklung eines Prüfpräparates einstellt, sollte der Sponsor alle Prüfer / Institutionen und alle zuständigen Behörden davon in Kenntnis setzen.
5.5.10 Jegliche Übertragung der Eigentumsrechte an den Daten sollte der / den zuständigen Behörde(n) gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen gemeldet werden.
5.5.11 Sponsorspezifische essentielle Dokumente sollten bis mindestens zwei Jahre nach der letzten Genehmigung eines Zulassungsantrags in einer ICH-Region aufbewahrt werden und solange, bis keine schwebenden oder in Erwägung gezogenen Zulassungsanträge in einer ICH-Region mehr vorliegen, oder bis mindestens zwei Jahre nach der formellen Einstellung der klinischen Entwicklung des Prüfpräparates. Diese Unterlagen sollten jedoch längere Zeit aufbewahrt werden, falls dies aufgrund der geltenden gesetzlichen Bestimmungen erforderlich ist oder falls sie vom Sponsor benötigt werden.
5.5.12 Der Sponsor sollte den Prüfer / die Institution schriftlich darüber informieren, dass die essentiellen Dokumente aufbewahrt werden müssen, und sollte ihn / sie ebenfalls schriftlich davon in Kenntnis setzen, wenn die prüfungsbezogenen essentiellen Dokumente nicht mehr benötigt werden.
5.6 Auswahl des Prüfers
5.6.1 Der Sponsor ist für die Auswahl des / der Prüfer(s) / der Institution(en) verantwortlich. Jeder Prüfer sollte aufgrund seiner Aus- und Weiterbildung und Erfahrung qualifiziert sein und ausreichend Ressourcen (siehe 4.1, 4.2) haben, um die klinische Prüfung, für die er ausgewählt wurde, ordnungsgemäß durchzuführen. Falls bei Multizenterstudien ein Koordinierungsausschuß eingerichtet werden soll und / oder ein oder. mehrere koordinierende Prüfer ausgewählt werden sollen, ist der Sponsor für die Organisation und / oder Auswahl verantwortlich.
5.6.2 Bevor der Sponsor eine vertragliche Vereinbarung mit einem Prüfer / einer Institution zur Durchführung einer klinischen Prüfung eingeht, sollte er dem Prüfer / der Institution den Prüfplan und eine aktuelle Prüferinformation zur Verfügung stellen und ihm / ihr ausreichend Zeit für die Durchsicht des Prüfplans und der überlassenen Informationen geben.
5.6.3 Der Sponsor sollte vom Prüfer / der Institution die Zusicherung erhalten:
(a) die klinische Prüfung gemäß GCP, den geltenden gesetzlichen Bestimmungen (siehe 4.1.3) sowie dem Prüfplan durchzuführen, dem der Sponsor zugestimmt hat und der durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission genehmigt / zustimmend bewertet wurde (siehe 4.5.1);
(b) die Anweisungen zur Datenaufzeichnung und Berichterstattung zu befolgen;
(c) Monitoring, Audits und Inspektionen zuzulassen (siehe 4.1.4) und
(d) alle prüfungsbezogenen essentiellen Dokumente bis zu dem Zeitpunkt aufzubewahren, an dem der Sponsor den Prüfer / die Institution davon in Kenntnis setzt, dass diese Unterlagen nicht mehr benötigt werden (siehe 4.9.4 und 5.5.12).
Sponsor und Prüfer / Institution sollten zur Bestätigung dieser Vereinbarung den Prüfplan oder ein separates Dokument unterzeichnen.
5.7 Zuweisung von Verantwortlichkeiten
Vor Beginn einer klinischen Prüfung sollte der Sponsor alle prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben klar umreißen, festlegen und zuweisen.
5.8 Entschädigung für Prüfungsteilnehmer und Prüfer
5.8.1 Falls es aufgrund der geltenden gesetzlichen Bestimmungen erforderlich ist, sollte der Sponsor eine Versicherung abschließen oder den Prüfer / die Institution gegen rechtliche oder finanzielle Forderungen aus der klinischen Prüfung absichern, außer bei Schadensforderungen , die aus einem ärztlichen Kunstfehler und / oder Fahrlässigkeit resultieren.
5.8.2 Der Sponsor sollte mit seiner Versicherung und seinen Arbeitsanweisungen auch die Frage der Kosten einer Behandlung von Prüfungsteilnehmern gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen für den Fall regeln, dass in Zusammenhang mit der klinischen Prüfung Schädigungen auftreten.
5.8.3 Wenn Prüfungsteilnehmer eine Entschädigung erhalten, sollten Art und Weise der Entschädigung den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsprechen.
5.9 Finanzierung
Die finanziellen Gesichtspunkte der klinischen Prüfung sollten in einer Vereinbarung zwischen Sponsor und Prüfer / Institution dokumentiert werden.
5.10 Anzeige / Vorlage bei den zuständigen Behörden
Vor Beginn einer klinischen Prüfung sollte der Sponsor (oder der Sponsor und der Prüfer, falls die geltenden gesetzlichen Bestimmungen dies fordern) bei der / den zuständigen Behörde(n) den jeweils erforderlichen Antrag zur Prüfung, Annahme und / oder Genehmigung (gemäß den jeweils geltenden gesetzlichen Bestimmungen) für den Beginn der klinischen Prüfung einreichen. Jede Anzeige / Vorlage sollte datiert sein und ausreichende Informationen zur Identifizierung des Prüfplans enthalten.
5.11 Bestätigung der Überprüfung durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission
5.11.1 Der Sponsor sollte vom Prüfer / von der Institution folgendes erhalten:
(a) Name und Adresse des IRB / der unabhängigen Ethik-Kommission, das bzw. die für den Prüfer / die Institution zuständig ist.
(b) Eine Erklärung des IRB / der unabhängigen Ethik-Kommission, dass deren Organisation und Arbeitsweise GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsprechen.
(c) Die dokumentierte Genehmigung / zustimmende Bewertung durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission sowie - falls vom Sponsor gewünscht -aktuelle Kopien des Prüfplans, des Formblatts zur schriftlichen Einwilligungserklärung sowie aller weiteren schriftlichen Informationen für die Prüfungsteilnehmer, Unterlagen zur Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern sowie von Dokumenten, die mit Zahlungen und Entschädigungsleistungen an die Prüfungsteilnehmer im Zusammenhang stehen, und alle übrigen Dokumente, die das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission angefordert hat.
5.11.2 Falls das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission seine / ihre Genehmigung / zustimmende Bewertung von durchzuführenden Änderungen abhängig macht, z. B. Änderungen am Prüfplan, am Formblatt zur schriftlichen Einwilligungserklärung und weiteren schriftlichen Informationen für die Prüfungsteilnehmer und / oder an anderen Verfahren, sollte der Sponsor vom Prüfer / von der Institution eine Kopie der vorgenommenen Änderung(en) erhalten mit Angabe des Datums, an dem das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission seine / ihre Genehmigung / zustimmende Bewertung hierzu erteilt hat.
5.11.3 Der Sponsor sollte vom Prüfer / von der Institution die Unterlagen einschließlich der Datumsangaben von allen erneuten Genehmigungen / zustimmenden Bewertungen durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission sowie von jeder Rücknahme oder einstweiligem Ruhen der Genehmigung / zustimmenden Bewertung erhalten.
5.12 Informationen zum / zu den Prüfpräparat(en)
5.12.1 Bei der Planung von klinischen Prüfungen sollte der Sponsor gewährleisten, dass ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit aus präklinischen Studien und / oder klinischen Prüfungen vorliegen, die die Verabreichung am Menschen, speziell an der Population, die untersucht werden soll, mit der vorgesehenen Darreichungsform, Dosierung und Behandlungsdauer stützen.
5.12.2 Der Sponsor sollte die Prüferinformation aktualisieren, sobald bedeutsame neue Informationen bekannt werden (siehe 7. Prüferinformation).
5.13 Herstellung, Verpackung, Kennzeichnung und Codierung von Prüfpräparaten
5.13.1 Der Sponsor sollte gewährleisten, dass die Prüfpräparate (gegebenenfalls einschließlich des / der wirksamen Vergleichsprodukte(s) und Plazebo) gemäß dem Entwicklungsstadium des Produktes gekennzeichnet sind, gemäß der geltenden Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt und so kodiert und gekennzeichnet werden, dass eine eventuelle Verblindung gewährleistet wird. Darüber hinaus sollte die Kennzeichnung den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsprechen.
5.13.2 Der Sponsor sollte für das / die Prüfpräparat(e) zulässige Lagertemperaturen, Lagerbedingungen (z. B. Schutz vor Lichteinwirkung), Lagerzeiten und gegebenenfalls geeignete Flüssigkeiten und Verfahrensanweisungen zur Rekonstitution (bei Trockensubstanzen) und Infusionsvorrichtungen festlegen. Der Sponsor sollte alle Beteiligten (z. B. Monitore, Prüfer, Apotheker, Lagerverwalter) über diese Bestimmungen informieren.
5.13.3 Das /die Prüfpräparat(e) sollte(n) so verpackt sein, dass Kontamination und unannehmbare Qualitätseinbußen während Transport und Lagerung vermieden werden.
5.13.4 Bei Blindversuchen sollte das Kodiersystem für das / die Prüfpräparat(e) Vorkehrungen umfassen, die bei einem medizinischen Notfall eine rasche Identifizierung des Präparates ermöglichen, aber ein unbemerktes Entblinden verhindern.
5.13.5 Falls an der Formulierung des / der Prüf- oder Vergleichspräparate(s) im Laufe der klinischen Entwicklung wesentliche Änderungen vorgenommen werden, sollten vor einer Verwendung der neuen Formulierung in klinischen Prüfungen die Ergebnisse von allen weiteren Studien mit dem / den neu formulierten Präparat(en) (z. B. Stabilität, Freisetzungsrate, Bioverfügbarkeit) bekannt sein, um beurteilen zu können, ob diese Änderungen das /die pharmakokinetische(n) Eigenschaften des / der Präparate(s) wesentlich beeinflussen.
5.14 Lieferung und Handhabung des / der Prüfpräparate(s)
5.14.1 Der Sponsor ist für die Lieferung des / der Prüfpräparate(s) an den Prüfer / die Institution verantwortlich.
5.14.2 Der Sponsor sollte den Prüfer / die Institution erst dann mit dem / den Prüfpräparat(en) beliefern, wenn ihm alle erforderlichen Unterlagen (z. B. Genehmigung / zustimmende Bewertung durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission und die zuständige(n) Behörde(n)) vorliegen.
5.14.3 Der Sponsor sollte sicherstellen, dass schriftliche Unterlagen auch Anweisungen enthalten, die der Prüfer / die Institution bei der Handhabung der Prüfpräparate und deren Lagerung für die klinische Prüfung sowie bei der diesbezüglichen Dokumentation befolgen muß. In den Arbeitsanweisungen sollten der sichere Empfang und der bestimmungsgemäße Gebrauch der Prüfpräparate, deren Lagerung, die Ausgabe, die Rücknahme ungebrauchter Prüfpräparate von den Prüfungsteilnehmern sowie die Rückgabe ungebrauchter Prüfpräparate an den Sponsor (oder alternativ deren Entsorgung, falls vom Sponsor genehmigt und im Einklang mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen) erläutert werden.
5.14.4 Der Sponsor sollte:
(a) die rechtzeitige Lieferung des / der Prüfpräparate(s) an den / die Prüfer sicherstellen.
(b) Aufzeichnungen führen, die Versand, Empfang, Ausgabe, Rücknahme und Entsorgung des / der Prüfpräparate(s) dokumentieren (siehe 8. Essentielle Dokumente für die Durchführung einer klinischen Prüfung).
(c) ein System einrichten, mit dem sich Prüfpräparate zurückrufen lassen (z. B. bei Rückruf eines mangelhaften Produktes, Rückforderung nach Abschluß der klinischen Prüfung, Rückruf von Produkten, deren Verfallsdatum überschritten ist) und das diese Maßnahme dokumentiert.
(d) ein System für die Vernichtung ungebrauchter Prüfpräparate sowie für die Dokumentation dieser Vernichtung einrichten.
5.14.5 Der Sponsor sollte:
(a) Maßnahmen ergreifen, um die Stabilität des / der Prüfpräparate(s) während des Verwendungszeitraums sicherzustellen.
(b) die in den klinischen Prüfungen verwendeten Prüfpräparate in ausreichender Menge rückstellen, um die Spezifikation bei Bedarf erneut bestätigen zu können, und eine Dokumentation zu den Analysen und Eigenschaften der Chargenrückstellmuster pflegen. Soweit es die Stabilität erlaubt, sollten Rückstellmuster solange aufbewahrt werden, bis die Auswertung der Prüfungsdaten abgeschlossen ist, bzw. wie es die geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorschreiben - wobei der jeweils längere Aufbewahrungszeitraum gilt.
5.15 Zugang zu Dokumenten
5.15.1 Der Sponsor sollte sicherstellen, dass im Prüfplan oder in einer anderen schriftlichen Vereinbarung festgelegt ist, dass der Prüfer / die Institution zum Zwecke des prüfungsbezogenen Monitorings und Audits, einer Überprüfung durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission und einer behördlichen Inspektion direkten Zugang zu Originaldaten / -dokumenten gewährt.
5.15.2 Der Sponsor sollte sich überzeugen, dass jeder Prüfungsteilnehmer schriftlich seine Einwilligung erteilt hat, dass im Rahmen eines prüfungsbezogenen Monitorings, Audits, einer Überprüfung durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission und einer behördlichen Inspektion direkter Zugang zuseinen medzinieschen Originaldokumenten gewährt wird.
5.16 Informationen zur Sicherheit
5.16.1 Der Sponsor ist für eine ständige Bewertung der Sicherheit des / der Prüfpräparate(s) verantwortlich.
5.16.2 Der Sponsor sollte alle betroffenen Prüfer / Institutionen sowie die zuständige(n) Behörde(n) unverzüglich über Beobachtungen informieren, die die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer oder die Durchführung der klinischen Prüfung beeinträchtigen oder die Genehmigung / zustimmende Bewertung durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission zur Fortführung der klinischen Prüfung ändern könnten.
5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
5.17.1 Der Sponsor sollte unverzüglich alle beteiligten Prüfer / Institutionen über alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zugleich schwerwiegend und unerwartet sind, informieren. Sofern erforderlich, sollten das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission sowie die zuständige(n) Behörde(n) unverzüglich unterrichtet werden.
5.17.2 Solche unverzüglichen Meldungen sollten gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmung sowie der ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting erfolgen.
5.17.3 Der Sponsor sollte der / den zuständigen Behörde(n) alle Aktualisierungen und alle periodischen Berichte zur Sicherheit gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorlegen.
5.18 Monitoring
5.18.1 Zweck
Mit dem Monitoring der Studie soll überprüft werden, dass:
(a) die Rechte und das Wohl der Prüfungsteilnehmer geschützt werden.
(b) die berichteten Prüfungsdaten korrekt, vollständig und anhand der Originalunterlagen nachprüfbar sind.
(c) die Durchführung der klinischen Prüfung in Übereinstimmung mit dem gültigen Prüfplan / der / den gültigen Prüfplanänderung(en), mit GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen erfolgt.
5.18.2 Auswahl und Qualifikation der Monitore
(a) Die Monitore sollten vom Sponsor benannt werden.
(b) Die Monitore sollten angemessen ausgebildet sein und die notwendigen wissenschaftlichen und / oder klinischen Kenntnisse haben, die zum korrekten Monitoring der klinischen Prüfung erforderlich sind. Die Qualifikationen eines Monitors sollten dokumentiert sein.
(c) Monitore sollten umfassend mit dem / den Prüfpräparat(en), dem Prüfplan, der schriftlichen Einwilligungserklärung sowie allen weiteren schriftlichen Informationen, die den Prüfungsteilnehmern auszuhändigen sind, den SOPs des Sponsors, GCP sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vertraut sein.
5.18.3 Umfang und Art des Monitorings
Der Sponsor sollte sicherstellen, dass die klinischen Prüfungen angemessen überwacht werden. Der Sponsor sollte Umfang und Art des Monitorings festlegen, basierend auf Überlegungen zu z. B. Zielsetzung, Zweck, Design, Komplexität, Verblindung, Umfang und Zielparameter der klinischen Prüfung. Im allgemeinen muß ein Monitoring vor Ort vor, während und nach der klinischen Prüfung stattfinden. In Ausnahmefällen kann der Sponsor jedoch entscheiden, dass ein zentrales Monitoring zusammen mit Maßnahmen wie Schulungen und Prüfertreffen und ausführlichen schriftlichen Anleitungen eine ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung in Übereinstimmung mit GCP gewährleisten kann. Eine statistisch kontrollierte Stichprobennahme kann ein annehmbares Verfahren zur Auswahl nachzuprüfender Daten darstellen.
5.18.4 Verantwortlichkeiten des Monitors
Der Monitor sollte gemäß den Vorgaben des Sponsors sicherstellen, dass die klinische Prüfung ordnungsgemäß durchgeführt und sorgfältig dokumentiert wird, indem er die folgenden Aufgaben erledigt, soweit sie für die klinische Prüfung und das Prüfzentrum von Belang und erforderlich sind:
(a) Der Monitor handelt als wichtigstes Bindeglied für die Kommunikation zwischen Sponsor und Prüfer.
(b) Der Monitor sollte sich davon überzeugen, dass:
(i) der Prüfer ausreichend qualifiziert ist.
(ii) der Prüfer über angemessene Ressourcen verfügt, die auch während der klinischen Prüfung ausreichend verfügbar bleiben.
(iii) die Einrichtungen einschließlich Labor, Ausstattung und Personal angemessen sind und es auch bleiben, um die klinischen Prüfung sicher und ordnungsgemäß durchzuführen. (Siehe 4.1, 4.2, 5.6)
(c) Ein Monitor sollte in bezug auf das / die Prüfpräparat(e) überprüfen, ob:
(i) die Lagerungszeiten und -bedingungen eingehalten werden und der gelieferte Vorrat während der gesamten klinischen Prüfung ausreichend ist.
(ii) das / die Prüfpräparat(e) nur in der / den im Prüfplan festgelegten Dosierung(en) und nur an in die klinische Prüfung eingeschlossene Teilnehmer ausgegeben wird / werden.
(iii) die Prüfungsteilnehmer die erforderliche Anleitung zum bestimmungsgemäßen Gebrauch, zur Handhabung, Lagerung und Rückgabe des / der Prüfpräparate(s) erhalten.
(iv) Empfang, Anwendung und Rückgabe des / der Prüfpräparate(s) in den Prüfzentren angemessen kontrolliert und dokumentiert werden.
(v) die Entsorgung ungebrauchter Prüfpräparate in den Prüfzentren gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen sowie mit Genehmigung des Sponsors erfolgt.
(d) Ein Monitor sollte sich davon überzeugen, dass der Prüfer den gültigen Prüfplan sowie alle gültigen Änderungen - sofern vorhanden - befolgt.
(e) Ein Monitor sollte sich davon überzeugen, dass die schriftliche Einwilligungserklärung von jedem Prüfungsteilnehmer vor dessen Teilnahme an der klinischen Prüfung eingeholt wurde.
(f) Ein Monitor sollte sicherstellen, dass der Prüfer die aktuelle Prüferinformation, alle Unterlagen und das gesamte Prüfungsmaterial erhält, die für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung sowie zur Einhaltung der geltenden gesetzlichen Bestimmungen erforderlich sind.
(g) Ein Monitor sollte sicherstellen, dass der Prüfer sowie seine an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter ausreichend über die klinische Prüfung informiert sind.
(h) Ein Monitor sollte sich davon überzeugen, dass der Prüfer und seine an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter die vereinbarten Prüfungsaufgaben gemäß Prüfplan und allen weiteren schriftlichen Vereinbarungen zwischen Sponsor und Prüfer / Institution ausführen und keine Aufgaben an nicht autorisierte Personen delegiert haben.
(i) Ein Monitor sollte sich davon überzeugen, dass der Prüfer Prüfungsteilnehmer nur gemäß Prüfplan in die klinische Prüfung einschließt.
(j) Ein Monitor sollte über die Rekrutierungsrate berichten.
(k) Ein Monitor sollte sich davon überzeugen, dass Originalunterlagen und andere Prüfungsaufzeichnungen korrekt und vollständig sind und ständig aktualisiert und gepflegt werden.
(l) Ein Monitor solltesich davon überzeugen, dass der Prüfer alle erforderlichen Berichte, Benachrichtigungen, Anträge und Vorlagen bereitstellt und ob diese Unterlagen korrekt, vollständig, zeitnah und lesbar dokumentiert sowie datiert sind und den Bezug zur klinischen Prüfung erkennen lassen.
(m) Ein Monitor sollte die Richtigkeit und Vollständigkeit der Einträge in den Prüfbogen, Originalunterlagen und anderen prüfungsbezogenen Aufzeichnungen miteinander vergleichen. Der Monitor sollte sich insbesondere davon überzeugen, dass:
(i) die gemäß Prüfplan erforderlichen Daten in den Prüfbogen korrekt eingetragen wurden und mit den Originalunterlagen übereinstimmen.
(ii) alle Änderungen der Dosierung und / oder Therapie für jeden einzelnen Prüfungsteilnehmer korrekt dokumentiert wurden.
(iii) unerwünschte Ereignisse, Begleitmedikationen sowie interkurrente Erkrankungen gemäß Prüfplan in den Prüfbogen eingetragen wurden.
(iv) von den Prüfungsteilnehmern nicht wahrgenommene Termine, nicht durchgeführte Tests und Untersuchungen auf den Prüfbogen klar ausgewiesen wurden.
(v) jede vorzeitige Beendigung der Prüfungsteilnahme auf den Prüfbogen berichtet und erläutertwird.
(n) Ein Monitor sollte den Prüfer auf jeden Eintragungsfehler, jede Auslassung oder jeden unleserlichen Eintrag auf einem Prüfbogen hinweisen. Der Monitor sollte sicherstellen, dass entsprechende Korrekturen, Ergänzungen oder Streichungen durchgeführt, datiert, erläutert (falls erforderlich) und vom Prüfer mit seinen Initialen abgezeichnet werden. Das Abzeichnen von Änderungen in einem Prüfbogen kann auch von einem an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter des Prüfers übernommen werden, der hierzu berechtigt ist. Diese Berechtigung sollte dokumentiert sein.
(o) Ein Monitor sollte feststellen, ob alle unerwünschten Ereignisse (UEs) innerhalb des durch GCP, den Prüfplan, das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission, den Sponsor und die geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorgegebenen Zeitraums korrekt gemeldet werden.
(p) Ein Monitor sollte feststellen, ob der Prüfer die essentiellen Dokumente aktuell hält, fortlaufend ablegt und aufbewahrt (siehe 8. Essentielle Dokumente für die Durchführung einer klinischen Prüfung).
(q) Ein Monitor sollte den Prüfer auf Abweichungen vom Prüfplan, von den SOPs, GCP sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen ansprechen und geeignete Maßnahmen ergreifen, um zu verhindern, dass sich die festgestellten Abweichungen wiederholen.
5.18.5 Vorgehensweise beim Monitoring
Der Monitor sollte die vom Sponsor festgelegten schriftlichen SOPs und weitere Arbeitsanweisungen befolgen, die vom Sponsor für das Monitoring einer bestimmten klinischen Prüfung vorgegeben werden.
5.18.6 Monitor-Bericht
(a) Der Monitor sollte dem Sponsor nach jedem Besuch im Prüfzentrum bzw. nach jedem prüfungsbezogenen Kontakt einen schriftlichen Bericht vorlegen.
(b) Die Berichte sollten Datum, Ort sowie den Namen des Monitors und des Prüfers bzw. anderer kontaktierter Personen enthalten.
(c) Die Berichte sollten eine Zusammenfassung über den Umfang der Überprüfung sowie Feststellungen des Monitors bezüglich wesentlicher Befunde / Tatsachen, Abweichungen und Mängel, Schlußfolgerungen, ergriffener bzw. zu ergreifender Maßnahmen und / oder der zur Sicherstellung der Compliance empfohlenen Maßnahmen enthalten.
(d) Die Überprüfung und die auf den Monitor-Bericht folgende Kommunikation mit dem Sponsor sollte von einem vom Sponsor benannten Vertreter dokumentiert werden.Repräsentanten
5.19 Audit
Falls bzw. wenn Sponsoren Audits als Teil eines etablierten Qualitätssicherungssystems durchführen, sollten sie folgendes berücksichtigen:
5.19.1 Zweck
Zweck eines Audits durch den Sponsor, das unabhängig und getrennt vom routinemäßigen Monitoring oder anderen Qualitätskontrollmaßnahmen ist, sollte es sein, die Durchführung der klinischen Prüfung sowie die Einhaltung des Prüfplans, von SOPs, von GCP und von den geltenden gesetzlichen Bestimmungen zu beurteilen.
5.19.2 Auswahl und Qualifikation der Auditoren
(a) Der Sponsor sollte zur Durchführung von Audits Personen benennen, die von den klinischen Prüfungen und den daran beteiligten Funktionseinheiten (Systemen) unabhängig sind.
(b) Der Sponsor sollte sicherstellen, dass die Auditoren aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung zur ordnungsgemäßen Durchführung von Audits qualifiziert sind. Die Qualifikation eines Auditors sollte dokumentiert sein.
5.19.3 Vorgehensweise bei einem Audit
(a) Der Sponsor sollte sicherstellen, dass das Audit von klinischen Prüfungen / Systemen gemäß den schriftlichen Anweisungen des Sponsors in bezug auf Inhalt, Form und Häufigkeit von Audits und in bezug auf Format und Inhalt eines Audit-Berichtes durchgeführt wird.
(b) Der Auditplan des Sponsors und die Verfahrensweisen bei einem Audit im Rahmen einer klinischen Prüfung sollten sich an der Bedeutung der klinischen Prüfung bezüglich der Einreichung bei Zulassungsbehörden, Anzahl der Prüfungsteilnehmer, Art und Komplexität der klinischen Prüfung, Risikopotential für die Prüfungsteilnehmer und bekanntgewordenen Schwierigkeiten sowie an aufgetretenen erkannten Problemen orientieren.
(c) Die Beobachtungen und Befunde Feststellungen des Auditors / der Auditoren sollten dokumentiert werden.
(d) Um Unabhängigkeit und Wert der Auditfunktion zu wahren, sollte(n) die zuständige(n) Behörde(n) auf eine routinemäßige Anforderung von Audit-Berichten verzichten. Die Behörden können in Einzelfällen Einsicht in einen Audit-Bericht erbitten, wenn offensichtlich schwerwiegende Verstöße gegen GCP vorliegen oder im Fall von juristischen Auseinandersetzungen.
(e) Sofern nach geltendem Gesetz bzw. geltenden Bestimmungen erforderlich, sollte der Sponsor ein Audit-Zertifikat ausstellen.
5.20 Mangelnde Compliance
5.20.1 Werden durch Prüfer / Institution oder Mitarbeiter des Sponsors die Regelungen des Prüfplans, der SOPs, von GCP und / oder geltenden gesetzlichen Bestimmungen verletzt, sollte der Sponsor Maßnahmen ergreifen, um die Einhaltung der Regelungen sicherzustellen.
5.20.2 Wenn Monitoring und / oder Audits schwerwiegende und / oder andauernde Regelverletzungen seitens des Prüfers / der Institution feststellt, sollte der Sponsor die Teilnahme des Prüfers / der Institution an der klinischen Prüfung beenden. Scheidet ein Prüfer / eine Institution wegen Regelverletzung aus der Prüfungsteilnahme aus, sollte der Sponsor unverzüglich die zuständige(n) Behörde(n) benachrichtigen.
5.21 Vorzeitige Beendigung oder Unterbrechung einer klinischen Prüfung
Wenn eine klinische Prüfung vorzeitig beendet oder unterbrochen wird, sollte der Sponsor den Prüfer / die Institution sowie die zuständige(n) Behörde(n) unverzüglich über den Abbruch bzw. die Unterbrechung und den Grund / die Gründe hierfür in Kenntnis setzen. Das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission sollte ebenso gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen unverzüglich vom Sponsor oder vom Prüfer / von der Institution benachrichtigt und über den Grund / die Gründe für den Abbruch oder die Unterbrechung informiert werden.
5.22 Klinische Prüfungs- / Studienberichte
Unabhängig davon, ob eine klinische Prüfung abgeschlossen oder vorzeitig beendet wurde, sollte der Sponsor sicherstellen, dass die klinischen Prüfungsberichte erstellt und der / den Zulassungsbehörde(n) gemäß den geltenden gesetzlicher Bestimmungen vorgelegt werden. Der Sponsor sollte ebenso gewährleisten, dass die bei Zulassungsanträgen eingereichten klinischen Prüfungsberichte dem Standard der ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports entsprechen.
(HINWEIS: Die ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports sieht vor, dass in bestimmten Fällen auch Prüfungskurzberichte zulässig sind.)
5.23 Multizenterstudien
Der Sponsor sollte für Multizenterstudien folgendes sicherstellen:
5.23.1 Alle Prüfer halten sich bei der Durchführung der klinischen Prüfung strikt an den Prüfplan, der mit dem Sponsor und - falls erforderlich - mit der / den zuständigen Behörde(n) vereinbart wurde und vom IRB / der unabhängigen Ethik-Kommission genehmigt / zustimmend bewertet wurde.
5.23.2 Die Prüfbogen sind so angelegt, dass sie die Erfassung der benötigten Daten an allen (an der Multizenterstudie beteiligten) Prüfzentren erlauben. Den Prüfern, die zusätzliche Daten erfassen, sollten Zusatzprüfbogen, die zur Eintragung der zusätzlichen Daten konzipiert wurden, zur Verfügung gestellt werden.
5.23.3 Die Verantwortlichkeiten des bzw. der koordinierenden Prüfer(s) und der weiteren an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer werden vor Beginn der klinischen Prüfung dokumentiert.
5.23.4 Alle Prüfer erhalten Anweisungen, wie sie den Prüfplan einhalten, entsprechend eines einheitlichen Standards klinische und Laborbefunde bewerten und die Prüfbogen ausfüllen sollen.
5.23.5 Die Kommunikation zwischen den Prüfern wird unterstützt .
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